摘要:在增肌减脂这个赛道上,礼来的bimagrumab的临床试验一马当先,其2b期临床结果可能将在近期内揭晓;来凯医药的灵活性"组合拳"值得关注――通过灵活的组合,有可能获得更优的疗效与安全比。

减脂增肌,来凯医药(2105.HK)的灵活性"组合拳"值得关注  第1张

肌肉流失症(Sarcopenia)是一种标志性的老年退行性疾病。在当下的医药工业界,减缓肌肉流失或增强肌肉的药物研发是一大热点,而且在肥胖症领域里,减脂增肌也正在成为众多药企的努力方向。

自司美格鲁肽之后,以GLP-1受体激动剂为核心的减重药物取得了突破性的进展。由糖尿病及肥胖症驱动的GLP-1市场,预期可达千亿美元规模。但是,这些减重药物在"减肥"的同时会引起一定的肌肉流失(所以我在这里把它们称为"减重药"而不是"减肥药"),并不十分理想,还有提升的空间。

面对这个未满足的临床需求和巨大的潜在市场,医药界对减脂增肌药物的探索和研发正在变得异常活跃。这其中,激活素II型受体拮抗剂(Activin type II receptor antagonists, ActRII)的开发项目尤其引人注目,目前也已经进入了临床研究的关键阶段。

重金下注 收效颇丰

2023年7月礼来公司官宣,以高达约19亿美元的款项收购Versanis Bio。这公司专注于开发治疗心血管代谢疾病新药,唯一核心资产就是正在进行2期临床试验的bimagrumab。bimagrumab就是一款具有"增肌减脂"潜力的激活素受体拮抗剂。紧随其后的是来凯医药的激活素受体拮抗剂LAE102,正在进行1期临床试验。

激活素受体其实并不是一个新的靶点,相关的生物调控研究已经有很多年了。激活素于 1986 年被发现,可增强卵泡刺激素(FSH)的生物合成和分泌,并参与月经周期的调节。随着研究的深入,人们发现激活素还发挥许多其他功能,包括在细胞增殖、分化、凋亡等活动中的作用。

目前已知激活素II型受体有两个亚型A和B,作用于这两个亚型的药物开发近年来也颇有成效。在2019年11月,生物医药公司Acceleron与当时的新基公司(Celgene,后被BMS收购)联合开发的一款名为Reblozyl(luspatercept)的新药获批上市,用于治疗输血依赖性β-地中海贫血症患者的贫血症。luspatercept 就是一种激活素II型受体的融合蛋白,可与转化生长因子β超家族配体结合,增加红细胞数量,促进红细胞前体成熟。

2021年,默沙东115亿美元天价收购了Acceleron,从而囊获Acceleron麾下一款激活素II型受体的融合蛋白sotatercept。今年3月27日,该药获FDA批准上市用于治疗肺动脉高压,商品名为Winrevair。

Luspatercept与sotatercept的区别在于:前者是ActRIIB 融合蛋白,后者则是ActRIIA融合蛋白,将ActRIIA的胞外域与抗体的Fc端融合在一起,可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合,从而降低激活素介导的信号传导。

而前面提到的bimagrumab对ActRIIA和ActRIIB这两个亚型都有拮抗作用,属于"双靶点"。

靶点单双 孰优孰劣

跟GLP-1多肽药物一起走红的,还有GLP-1/GIP双靶点药物。

诺和诺德的司美格鲁肽(semaglutide)是常规的单靶点药物,仅作用于GLP-1受体。而礼来跟进的替尔泊肽(tirzepatide)则是双靶点药物,除了作用于GLP-1受体之外,还作用于GIP受体(另一个肠促胰岛激素),似乎可以获得更好的疗效,于是乎"双靶点"就成了后续药物成功的"密码"。把这个概念用到激活素受体的药物开发,好像礼来下注的bimagrumab也是势在必得。就因为它也是"双靶点"?

其实,双靶点并没有什么特殊的"魔力"。它们所能产生的生物效应,即使是两个靶点的协同效应,用两个分别作用的单靶点分子也同样可以实现。因为任何一个分子在某个特定的时间里,只可能作用在一个靶点上,不管它实际上可能作用于几个靶点。

礼来收购的bimagrumab对拮抗ActRII A的IC50大约400 pM,而拮抗ActRII B的IC50大约2 pM。 两个活性都很高,但是相差约200倍。换句话说,当血液中的浓度在400 pM时,受体亚型B的活性完全被抑制了,但是受体亚型A的活性还剩50%呢。

bimagrumab的2a期临床试验数据显示,其增肌减脂的疗效显著,最常见的不良事件是腹泻和肌肉痉挛。目前还没有进一步临床数据说明这两个受体亚型之间如何协调工作,以及分别拮抗这两个受体亚型对疗效和不良反应的影响。要想找到这个亚型之间最为理想的协同工作状态,需要高活性特异性的单靶点药物进行优化研究。这是通过筛选双靶点药物很难做到的。

灵活组合 大有可为

在增肌减脂这个赛道上,礼来的bimagrumab的临床试验一马当先,其2b期临床结果可能将在近期内揭晓。那么,紧随其后的快速跟进策略应该如何布局呢?我认为来凯医药的灵活性"组合拳"值得关注。通过灵活的组合,有可能获得更优的疗效与安全比。

来凯LAE102是特异性的ActRIIA单克隆抗体,在临床前的动物模型中,它显示出增肌肉减脂的效果,LAE102与GLP-1受体激动剂联用也可以进一步降低肌肉流失,有希望成为一种更为理想的体重控制药物。

来凯医药同时还开发了针对ActRIIB的单克隆抗体候选药物LAE103,以及同时针对ActRIIA/IIB的双靶点抑制剂LAE123。这不但增加了各种组合的灵活性,还有可能扩展到其他严重的疾病适应症。

从市场潜力来看,增肌减脂的靶点除了能开发为升级迭代减肥药物,同时也是抗衰老领域的热门,而我们在开头提到的肌肉流失症就是可能的适应症之一。

资料来源:[1] Lach-Trifilieff, E., Minetti, G. C., Sheppard, K., Ibebunjo, C., Feige, J. N., Hartmann, S., … Glass, D. J. (2014). An Antibody Blocking Activin Type II Receptors Induces Strong Skeletal Muscle Hypertrophy and Protects from Atrophy. Molecular and Cellular Biology, 34(4), 606